全球首个“广谱抗癌药”获批，“异病同治”是如何实现的？
果壳网 科学人2017/6/1 16:13:09
这两天，一则消息让专业肿瘤研究者兴奋不已：一种商品名为Keytruda的免疫药物被美国FDA批准用于“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。
围观群众却摸不着头脑：什么事值得你们这么激动？
这则消息很重要，是因为，这是FDA第一次放弃肿瘤的组织来源，而是按照分子特征来区分肿瘤类型。这是精准医疗迈出的重大一步。由于十多种癌症类型的患者会从中受益，大家戏称这是世界上第一个“广谱抗癌药”。
Keytruda最初于2014年由FDA批准上市，用于黑色素瘤免疫治疗。其后，这种免疫药物在其他多种肿瘤中的作用得到证实。现在，它有了更广阔的用途。图片来源：123rf.com.cn正版图片库
以前抗癌药上市，总是要按照来源指明肿瘤类型，比如用于治疗“肺癌”“乳腺癌”“结直肠癌”等等。而这一次，肿瘤来自哪里不重要，关键看基因突变类型（也叫“分子/生物标记物”）。这说明，抗癌免疫药也正式进入“异病同治”的新阶段。
毫无疑问，这是抗癌药物开发和监管上的里程碑事件。
什么是MSI-H/dMMR亚型的肿瘤
MSI-H的中文是“微卫星不稳定性高”，dMMR的中文是“错配修复缺陷”，对大家来说，这些拗口且不知所云的专业名词完全不重要，知道下面3点就好：
1.这是在很多实体瘤中都存在的一种亚型，但比例不高。结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌等类型中患者人数相对较多。
2.这种亚型肿瘤的特点，就是修复DNA的一些重要蛋白失去功能。这导致DNA出错概率大大增加，因此这类癌细胞中会出现大量的DNA突变（这点对响应免疫疗法非常重要，下面会详细讲）。
3.这类肿瘤如果进展到晚期，通常对化疗不敏感，而且由于DNA突变多，容易进化而产生耐药。
为什么这种亚型的肿瘤对免疫疗法响应好
这类肿瘤对免疫疗法的响应异常好，远超绝大多数肿瘤类型。比如这次临床试验显示，患者经过治疗后，肿瘤明显缩小者比例高达39.6%，包括11位肿瘤彻底消失的。对于其他癌症类型，这个比例通常不到20%。
之所以响应这么好，其中的机制非常复杂，还在研究。但目前认为，主要是因为这种亚型的肿瘤DNA突变多。
要想解释其中的缘由，得从肿瘤的“免疫逃逸”说起。
目前看来，恶性肿瘤要发生，至少需要两个条件，第一是基因突变，第二是免疫逃逸。
免疫细胞是身体内的保护神。我们体内出现基因突变的坏细胞，绝大多数会立刻被免疫细胞识别并且清除。要形成肿瘤，就必须摆脱免疫系统监管。
癌细胞摆脱免疫细胞的方法，有如黑社会摆脱警察，两条路：一是伪装好人，让警察根本识别不了；二是贿赂警察，让警察识别后不攻击。
这两个办法都能实现免疫逃逸，不同的癌细胞会选择不同的途径。免疫疗法用于治疗的时候整体响应率低，就是因为每一种疗法通常只对一种特定的逃逸方式有效。Keytruda这类PD1抑制剂，只对选择第二条路的黑社会才有效，对于选择伪装好人的黑社会则无效。如果不进行精准医疗，而是盲试，自然很多时候没有对症下药。
MSI-H/dMMR亚型肿瘤恰好通常都选择第二条路。这种路线选择的原因在于，它们DNA突变多，和正常细胞差异巨大，几乎不可能装成好人，不被免疫细胞发现。就像猪八戒再怎么打扮，看起来都很异常。
图片来源：电影《大话西游》
免疫细胞一眼就能看出这类“猪八戒”细胞有问题，它们唯有依赖第二条路来逃逸。其中一个重要方法，就是启动PD1-PDL1系统来“贿赂”（抑制）免疫细胞。而PD1抑制剂，专门攻击的就是用PD1-PDL1系统来躲避免疫系统的肿瘤，因此对这种亚型的肿瘤尤为有效。
PD1是免疫细胞上的一种受体，有些选择“贿赂警察”这条路的肿瘤细胞会分泌一种名为PD1-L1的配体来与PD1结合，让免疫细胞不再攻击自己。Keytruda这类PD1抑制药物的作用类似反贪局，可以阻断PD1受体和配体之间的结合，来让免疫细胞保持杀伤肿瘤细胞的活性。图片来源：smartpatients.com
哪些部位的肿瘤能获益
按照传统组织来源分类，这次一共有15种癌症类型的149位晚期患者加入了临床试验。刚才说了，整体而言，效果惊人，39.6%的患者肿瘤明显缩小。要知道，这些患者绝大多数肿已经转移并且耐药。
更让人振奋的消息是，出现响应的肿瘤类型非常广，包括了：结直肠癌（32位），子宫内膜癌（5位），胃癌（5位），胆管癌（3位），胰腺癌（5位），小肠癌（3位），乳腺癌（2位），前列腺癌（1位），食管癌（1位），小细胞肺癌（1位）。
从这个结果看起来，如果确定肿瘤是MSI-H/dMMR亚型，各种各样的肿瘤都有可能从PD1免疫疗法中获益。
如何知道一位患者是否属于“MSI-H/dMMR亚型”
这种亚型的肿瘤在各种组织的癌症中都是少数。比如晚期转移的结直肠癌中，只有5%左右是这种亚型。其他95%的结直肠癌，如果盲目单独使用PD1抑制剂，效果是很差的。因此，必须精准医疗。
要知道一位患者是否属于“MSI-H/dMMR亚型”，主要有两种方式：检测蛋白，或检测DNA。
目前蛋白检测更便宜，应用也更广泛，通常需要检测4种蛋白：MLH1，MSH2，PMS2和MSH6。只要肿瘤细胞缺了其中一个，就属于MSI-H/dMMR亚型。在中国，这类蛋白检测也已经普及，很多大的三甲医院都可以做。费用应该是几百块人民币，并不昂贵。
检测DNA也很常见，但目前稍微贵一些，2000元左右。随着基因测序价格进一步降低，尤其是液体活检广泛应用，通过DNA来判断MSI-H/dMMR亚型会越来越普及。
可以预见，对结直肠癌、子宫内膜癌等类型的肿瘤，检测MSI-H/dMMR亚型将会成为诊断的标准步骤。
其他PD1药物有用吗？
这次FDA批准上市的是Keytruda，但从理论上讲，靠谱的PD1/PDL1药物都应该有不错疗效，值得尝试。
中国也有很多个PD1/PDL1药物在开发，国内患者目前还无法方便地使用进口药物，但如果有相关临床试验，我鼓励MSI-H/dMMR亚型患者积极参加。
免疫疗法和靶向疗法一样，也需要精准医疗，我们还有很长的路要走。但现在，大家朝这个方向迈出了坚实的一步。大批MSI-H/dMMR亚型肿瘤患者的命运可能就此改变。（编辑：odette）
编辑 田雨
Michelle Hines，癌症康复者。图片来源：mdanderson.org
参考资料：
- http://www.curetoday.com/articles/keytruda-approved-for-microsatellite-instability-high-and-mismatch-repair-deficient-cancers
- https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm560167.htm
- PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20.